健康頻道
巨噬細胞參與非酒精性脂肪性肝病的研究進展
一、在代謝性疾病中，巨噬細胞發揮著至關重要的作用
從胚胎到成年，巨噬細胞存在于身體的各個器官。巨噬細胞是高度可塑性的細胞，通過改變其形態和功能來感知周圍或全身環境，進而發生應答。巨噬細胞屬于免疫細胞，具有較強的吞噬能力。在免疫系統激活過程中，巨噬細胞參與了快速、非特異性的防御反應和長期、特異性的適應性反應（包括招募其他免疫細胞）。巨噬細胞還能產生大量的細胞因子、趨化因子和生長因子等，這些因子參與了感染反應和組織修復。此外，除了在組織穩態和防御病原體中發揮免疫調節作用外，巨噬細胞還限制了一些疾病的發展，包括敗血癥、慢性炎癥性疾病、神經退行性疾病和癌癥。在代謝性疾病（包括非酒精性脂肪性肝病）中，巨噬細胞也發揮著至關重要的作用。
肝臟是一個重要的代謝器官，而肝臟中的巨噬細胞作為防御胃腸道有害物質通過門靜脈循環進入肝臟的第一道防線，其存在維持著肝臟的穩態。在非酒精性脂肪性肝病中，肝臟中存在不同的巨噬細胞以及動態的演變和功能的變化[1]。
二、巨噬細胞在非酒精性脂肪性肝病中的作用
2.1炎癥作用
肝臟巨噬細胞在代謝性疾病中的重要性不言而喻。肝臟巨噬細胞的清除可減輕炎癥。使用巨噬細胞特異性敲除P38a和Foxo1的小鼠，證實了P38a和Foxo1的敲除可減少促炎細胞因子的分泌，增加M2巨噬細胞的極化，降低炎癥，抑制非酒精性脂肪性肝炎的發展。而巨噬細胞XBP1通過激活巨噬細胞NLRP3信號促進促炎細胞因子表達和M1巨噬細胞的極化，加重炎癥，促進非酒精性脂肪性肝炎的進展。
2.2胰島素抵抗
巨噬細胞介導的胰島素抵抗，是獨立于炎癥而存在的，并且在炎癥發生前出現。在高脂飲食早期且沒有炎癥的情況下，清除肝臟巨噬細胞可以改善胰島素的敏感性。通過在肝臟巨噬細胞中特異性敲除炎癥主要調節因子NF-κB，可以減少IL-1β表達并改善肥胖小鼠的肝臟胰島素敏感性，表明肝臟巨噬細胞源性IL-1β在肥胖引起的肝功能障礙中發揮了直接作用。
2.3脂代謝和氧化應激
肝臟中肝細胞脂肪酸過度積累時，會發生脂毒性，進而導致內質網應激、氧化應激、肝細胞衰老和凋亡。脂肪變的肝細胞分泌細胞因子和趨化因子，包括CCL2、CXCL10和細胞外囊泡，進而激活非實質細胞（包括肝星狀細胞、肝竇內皮細胞和巨噬細胞）。另外，游離膽固醇也可以介導脂肪肝中巨噬細胞的活化。正常情況下，巨噬細胞具有模式識別受體（介導促炎信號）和清道夫受體（參與脂質攝取和吞噬）。而在非酒精性脂肪性肝病中，清道夫受體A和脂肪酸轉運蛋白CD36受到廣泛關注，因為它們介導低密度脂蛋白的攝取。
2.4肝纖維化
肝纖維化是非酒精性脂肪性肝炎晚期的一個關鍵特征，與其預后密切相關。伴有纖維化的非酒精性脂肪性肝炎患者，可進一步發展成為肝硬化、門靜脈高壓、器官功能受損和肝細胞癌。纖維化的嚴重程度是肝臟疾病相關發病率和病死率的重要預測因素。免疫細胞、內皮細胞和肝星狀細胞等相互作用，共同構成了纖維化生態位。巨噬細胞是肝纖維化的一個調節因子。
三、強肝膠囊內源性激活TGR5受體，減輕巨噬細胞炎癥
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）整體病因機制復雜，多靶點、多疾病并存，而強肝膠囊的治療效果顯著、作用機制明確，通過改善肝臟瘦素抵抗和促進肝糖原的合成，調節肝臟糖脂代謝，從而減輕肝脂肪變，改善血脂水平；強肝膠囊能夠內源性激活TGR5受體，從而抑制炎癥通路活化，減輕巨噬細胞炎癥[2-3]。
參考文獻：
[1]夏安亮,孫倍成.巨噬細胞參與非酒精性脂肪性肝病的研究進展[J].南京醫科大學學報(自然科學版),2023,43(10):1456-1463.
[2]GuangJi,LiZhang,MingzheZhu,etal.QiangganextractimprovedNASHbymodulatinglncRNAcircRNAimmuneceRNAnetworks[J].BMCComplementaryandAlternativeMedicine,2019,19(1)
[3]GuangJi,LiZhang,MingzheZhu,etal.Qiang-Ganformulaextractimprovesnon-alcoholicsteatohepatitisviaregulatingbileacidmetabolismandgutmicrobiotainmice[J].JournalofEthnopharmacology,2020,10(258):1-11.
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